Neues vom Kongress der ASCO GU 2020

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Der Kongress der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (American Society of Clinical Oncology) für urogenitale Erkrankungen (kurz: ASCO GU) fand in der Zeit vom 13. bis 15. Februar 2020 in San Francisco, USA, statt. Über 4000 Experten nahmen an dieser, für uns Nierenkrebserkrankten, sehr wichtigen Veranstaltung teil. Das Lebenshaus e.V. wurde von der Dachorganisation IKCC (International Kidney Cancer Coalition) vertreten. Gerne übernehmen wir deren Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse und bedanken uns für den unermüdlichen Einsatz für die Interessen der Nierenkrebserkrankten.

 

Neuer Wirkstoff: Blockade des Hypoxie-induzierten Faktors HIF-2α

Zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms stehen uns heute glücklicherweise mehrere Therapieansätze, mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, zur Verfügung. Relativ neu sind dabei die Kombinationstherapie aus den beiden Immuncheckpoint-Hemmern Nivolumab und Ipilimumab, die auf die Aktivierung des Immunsystems abzielt. Oder auch die Kombination der Immunchekpoint-Hemmer Pembrolizumab oder Avelumab mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Axitinib. Dadurch wird zusätzlich die Blutversorgung der Tumore gedrosselt. Auch wenn diese Therapien bei einigen Erkrankten zu einem Rückgang (teilweise oder komplette Remission) oder einer Stabilisierung der Erkrankung führen, gibt es leider immer noch Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen. Die Erkrankung kann sich also weiter ausbreiten, es kommt zu einem sogenannten Progress. Gerade für diese Patienten ist es wichtig, dass weiter geforscht wird, neue Therapieansätze entwickelt und neue Medikamente zugelassen werden.

Ein typisches Merkmal von Nierenkrebs ist die starke Durchblutung der Tumore. Grund dafür ist ein „Fehler“ in dem Mechanismus, der für die Bildung und Vermehrung von Blutgefäßen verantwortlich ist. Die Blutgefäßbildung wird über eine lange Kette von Signalen geregelt, einer sogenannten Signalkaskade. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren (Axitinib, Cabozantinib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopapanib, usw.), die zur Behandlung von metastasiertem Nierenkrebs eingesetzt werden, wirken an einer bestimmten Stelle dieser Kette und unterbinden die Überproduktion von Blutgefäßen. Damit werden die Tumore "ausgehungert", sie können nicht mehr wachsen und sich weiter vermehren.

Beim diesjährigen ASCO GU wurde nun eine klinische Studie mit einem neuen Wirkstoff vorgestellt, welcher auch auf die Blutgefäßbildung wirkt, allerdings an einer anderen Stelle der Signalkette ansetzt. Nämlich dem Hypoxie-induzierten Faktor, kurz HIF-2α. Der neue Wirkstoff MK-6482 blockiert HIF-2α. MK-6482 wurde im Rahmen der Studie an 55 Patienten getestet. Alle 55 Patienten hatten bereits mindestens drei vorherige Therapien zur Behandlung ihrer Erkrankung. Bei einem Viertel der Patienten konnte eine Reduktion der Tumorlast beobachtet werden, 80 Prozent der Studienteilnehmer erfuhren eine Stabilisierung ihrer Erkrankung unter dem neuen Wirkstoff. Die Nebenwirkungen waren gut kontrollierbar, so dass nur zwei Patienten die Studie wegen Unverträglichkeiten abbrechen mussten.

Diese ersten Ergebnisse sind sehr vielversprechend, so dass der Wirkstoff MK-6482 nun in einer randomisierten Phase-3-Studie gegen den bereits zugelassenen Wirkstoff Everolimus untersucht wird. Sollten die Ergebnisse der neuen Studie positiv ausfallen, hätten wir mit MK-6482 ein neues Medikament zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Da das Mittel gut verträglich erscheint, könnte man bei nachgeprüfter Wirksamkeit die Möglichkeiten der Kombination mit Immuncheckpoint-Hemmern in Erwägung ziehen. Über die weitere Entwicklung halten wir Sie auf dem Laufenden.

OP des Primärtumors bei einer fortgeschrittenen Erkrankung nach Immuntherapie: Ja oder Nein?

Bei Patienten, deren Krebs auf die Niere beschränkt ist und noch keine Metastasen in anderen Organen vorhanden sind, ist in der Regel die Entfernung des Primärtumors die beste Therapiewahl. In den letzten Jahren stellten sich Ärzte die Frage, ob die Operation des Nierentumors auch Vorteile für den Patienten hat, wenn der Tumor schon Metastasen in anderen Körperteilen gebildet hat. Bei vielen anderen Krebserkrankungen wird beispielsweise eine Operation des Primärtumors im metastasierten Stadium nicht vorgenommen. Der Grund dafür: Der Organismus wird durch den relativ schweren Eingriff zusätzlich belastet, obwohl die Lebenserwartung in der Regel dadurch nicht verlängert wird. Stattdessen wird direkt mit einer medikamentösen Behandlung (zum Beispiel Tabletten, Chemotherapie, Immuntherapie) begonnen.

Das Nierenzellkarzinom war in diesem Bereich bisher eine Ausnahme. Klinische Studien mit älteren Medikamenten (Interferon-alpha und Interleukin-2) zeigten in den 1990er-Jahren, dass Patienten, deren Primärtumor operiert wurde einen Überlebensvorteil gegenüber denjenigen hatten, die nur mit den Antikörpern behandelt wurden. Ende der 2000er Jahre wurde die unspezifische Immuntherapie mit Antikörpern aber durch die Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern ersetzt, die wesentlich besser wirken. Studien zur Operation vor oder während der Einnahme dieser Medikamente zeigten keinen Vorteil für Patienten, deren Tumor entfernt wurde.

Nun gibt es wieder neue Medikamente zur Behandlung der metastasierten Erkrankung, die sogenannten Immuncheckpoint-Hemmer. Diese versuchen die "Bremsen" des eigenen Immunsystems zu lösen, sodass dieses den Krebs erkennt und selbst vernichtet. Ärzte und Forscher stellen sich nun die Frage: Sind die alten klinischen Studien zur Operation des Nierentumors noch aussagekräftig für Patienten, die die neuen Kombinationstherapien erhalten?

Eine internationale Gruppe von Experten hat nun Daten aus verschiedenen Studien weltweit analysiert, um der Frage nachzugehen, wie sinnvoll eine Operation des Nierentumors im Zeitalter der Immuncheckpoint-Hemmer tatsächlich ist. Die Expertengruppe konnte beobachten, dass sich die Operation positiv auf das Überleben derjenigen Patienten ausgewirkt hat, die Immuncheckpoint-Hemmer erhielten. Es wurde aber unterstrichen, dass dies sicherlich nicht für alle metastasierten Patienten zutrifft. Patienten die beide Behandlungen bekommen haben, also die Operation plus Immuntherapie, waren in der Regel jünger und dadurch in einem besseren medizinischen Allgemeinzustand. Da die Folgerungen der Experten sich nicht auf Daten einer kontrollierten Studie beziehen, müssen diese erstmal als vorläufig angesehen werden. Patienten sollten das Für und Wider eine Operation in der metastasierten Situation immer detailliert mit dem behandelnden Arzt besprechen.

Wie sicher ist die Radiotherapie während einer Immuntherapie?

Neue Therapieoptionen haben in den letzten Jahren das Gesamtüberleben der Erkrankten an fortgeschrittenem Nierenkrebs positiv beeinflusst. Bei jedem zehnten Erkrankten kann nun, in der Ära der Immuntherapie, ein kompletter Rückgang der Erkrankung (Remission) beobachtet werden. Diese Ergebnisse ermutigen Wissenschaftler, die neuen Immuntherapien mit anderen vorhandenen Behandlungsmethoden (Medikamente, Strahlentherapie) zu kombinieren, in der Hoffnung, noch bessere Remissionsraten zu erzielen.

Die Strahlentherapie (Radiotherapie) ist neben der Operation und der medikamentösen Behandlung eine der zentralen Säulen der Krebstherapie. Im Gegensatz zur medikamentösen Therapie, die im ganzen Körper wirkt, ist die Strahlenbehandlung eine rein lokale Maßnahme. Die tumorzerstörende Wirkung tritt nur innerhalb des Bestrahlungsfeldes auf. Die stereotaktische Bestrahlung, oder stereotaktische Radiotherapie, ist eine Form der Strahlentherapie, bei der mit sehr hohen Dosen, einmalig oder über wenige aufeinanderfolgenden Tage, Tumore höchst präzise bestrahlt und unmittelbar zerstört werden. Die Wirkung des Eingriffs ist wesentlich stärker als bei einer üblichen, auf viele kleine Einzeldosen verteilten (konventionellen) Strahlentherapie.

Bei dem diesjährigem ASCO GU Kongress wurden zwei klinische Studien vorgestellt, die die Effekte einer stereotaktischen Bestrahlung während einer Immuntherapie untersuchten. Die Idee dabei, die zwei Therapiemethoden zu kombinieren beruht auf der folgenden Überlegung: Die durch die Strahlentherapie getöteten Krebszellen könnten das aktivierte Immunsystem auf die Tumore "aufmerksam" machen und das könnte die Immuntherapie "anfeuern".

Bei der Phase-2-NIVES Studie wurden Nierenkrebs-Patienten nach einer medikamentösen Therapie mit einem Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Immunchekpoint-Hemmer Nivolumab behandelt. Während der Immuntherapie wurde eine ihrer Metastasen stereotaktisch bestrahlt. Die Bestrahlungstherapie verlief bei allen Studienteilnehmer ohne Probleme. Allerdings zeigte sich auch kein Vorteil bezüglich der Wirksamkeit gegenüber den Patienten, die keine Bestrahlung während der Behandlung mit Nivolumab erhielten.

Die zweite vorgestellte Studie RADVAX RCC, kombinierte die Immuncheckpoint-Hemmer Nivolumab plus Ipilimumab mit der stereotaktischen Radiotherapie bei metastasierten Nierenkrebspatienten. Doch auch hier zeigte sich kein wesentlicher Vorteil für die Patienten, die zusätzlich zu der Immuntherapie bestrahlt wurden. Die Bestrahlung war wieder problemlos verlaufen.

In beiden klinischen Studien wurde eine kleine Zahl von Erkrankten behandelt und es wurden jeweils nur ein bis zwei 2 Tumore bestrahlt. Auch wenn die zusätzliche Bestrahlung keinen Vorteil auf die Gesamterkrankung gezeigt hat, ist das Fazit beider Studien, dass die Bestrahlung einzelner Metastasen während einer Immuntherapie sicher ist. Die stereotaktische Bestrahlung während einer Immuntherapie kann durchaus Sinn machen, wenn während der Immuntherapie bei Vorhandensein mehrerer Metastasen ein sogenanntes Mischansprechen (engl: mixed responce) vorkommt. Das bedeutet, die meisten Metastasen werden kleiner oder bleiben stabil, wogegen eine einzelne, oder wenige Metastasen anfangen zu wachsen. In diesem Fall scheint es sinnvoll zu sein, die einzelnen Metastasen, die nicht auf die Immuntherapie ansprechen, lokal, durch Bestrahlungstherapie, zu behandeln. Weitere größere Studien sollen in Zukunft zeigen, ob und wie die Strahlentherapie die Immuntherapie beeinflusst.

Wie sinnvoll und sicher sind Kombinationstherapien mit drei Wirkstoffen?

In der offenen, randomisierten Phase-3-Studie COSMIC-313 wird untersucht ob die Zugabe des Tyrosinkinase-Hemmers Cabozantinib zu der Kombinationstherapie der zwei Immuncheckpoint-Hemmer Nivolumab plus Ipilimumab einen Vorteil bei fortgeschrittenen, unbehandelten Nierenkrebspatienten hat. Diese Studie wurde von Professor Toni Choueiri vom Dana Farber Cancer Institute in Boston, USA, vorgestellt. Die Studie soll weltweit 676 metastasierte Nierenkrebspatienten rekrutieren, die in einer schlechten gesundheitlichen Verfassung sind, oder deren Krebs schnell wächst, und die noch keine andere Therapie erhalten haben. Alle Patienten erhalten Nivolumab und Ipilimumab. Die Studienteilnehmer werden per Zufall in zwei Gruppe geteilt. Die Patienten aus der einen Gruppe erhalten zusätzlich zu der Immuntherapie Cabozantinib, die andere Gruppe bekommt ein Placebo (ein Medikament das aussieht wie Cabozantinib, jedoch keinen Wirkstoff enthält), das heißt sie werden ausschließlich mit der Immuntherapie behandelt. Hierbei handelt es sich um eine sogenannte Doppelblind-Studie, weder der Patient noch der behandelnde Arzt wissen, in welcher Gruppe der Patient ist.

In der Studie werden sowohl die Nebenwirkungen und die Verträglichkeit der Therapien untersucht, wie auch die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (progression-free-survival). Die Studie ist offen und rekrutiert Teilnehmer auch in Deutschland. Für mehr Informationen:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03937219#contacts

Wie wirken die neuen Kombinationstherapien auf Hirnmetastasen?

In einer retrospektiven Studie mit 17 Teilnehmern wurde untersucht, ob die Kombinationstherapie mit den zwei Immuncheckpoint-Hemmern Nivolumab und Ipilimumab auf Hirnmetastasen wirkt. 42 Prozent hatten eine Verkleinerung der Hirnmetastasen, 29 Prozent erfuhren unter der Kombinationstherapie eine Stabilität und nur bei 20 Prozent sind die Hirnmetastasen gewachsen. Auch die Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Axitinib (ein TKI) und Avelumab (ein Immuncheckpoint-Hemmer) auf Hirnmetastasen wurde untersucht (JAVELIN Renal 101 Studie). Demnach war die Wirksamkeit unter der Kombinationstherapie auf Hirnmetastasen besser als unter Sunitinib alleine.

Beide Kombinationstherapien sind in Deutschland in Erstlinie zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen.

Hirnmetastasen kommen selten vor und sollten, wenn möglich, lokal behandelt werden. Sowohl die Radiotherapie (Stereotaktische Bestrahlung) als auch die Operation bieten in spezialisierte Zentren sehr gute Möglichkeiten der erfolgreichen Behandlung von Hirnläsionen.